Introduzione
1. Effetti collaterali dei farmaci chemioterapici
2. Sindrome da lisi tumorale
3. Sindrome da rilascio citochine
4. Neurotossicità
5. Infezioni
Introduzione
Dopo l’infusione delle cellule CAR-T, inizia la fase di monitoraggio degli effetti collaterali e delle tossicità, che per le prime due settimane dopo l’infusione viene di solito eseguita in regime di ricovero ospedaliero, in modo da garantire uno stretto follow-up.
Le tossicità a breve termine sono legate sia alla chemioterapia di linfodeplezione (effetti collaterali dei farmaci chemioterapici utilizzati) sia all’azione delle cellule CAR-T. Dopo che le cellule CAR-T sono state infuse, infatti, inizieranno a trovare e a distruggere le cellule del cancro, e a moltiplicarsi. La distruzione da parte delle cellule CAR-T di una grande quantità di cellule cancerose può dar luogo alla sindrome da lisi tumorale (TLS).
L’attivazione delle cellule immuni, comprese le CAR-T, si esplica anche attraverso la secrezione di mediatori della risposta immunitaria e dell’infiammazione detti citochine. I due effetti collaterali più comuni della terapia con cellule Cr-T sono la sindrome da rilascio delle citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata a immunoeffettori (ICANS). Oltre a questi effetti collaterali noti, i pazienti sottoposti a terapia CAR-T possono essere esposti a un rischio di infezioni, per effetto dell’abbassamento dei globuli bianchi e della immunodepressione dovuta sia alla chemioterapia sia alla carenza di linfociti B, che vengono eliminati dalle cellule CAR-T.
1. Effetti collaterali dei farmaci chemioterapici
La linfodeplezione è l’eliminazione di una parte dei linfociti del paziente, con lo scopo di far spazio alla proliferazione e all’azione delle cellule CAR-T. Essa viene eseguita mediante somministrazione di farmaci chemioterapici, di solito fludarabina e ciclofosfamide, o in alternativa bendamustina nella settimana che precede l’infusione delle cellule CAR-T. Gli effetti indesiderati legati alla chemioterapia non si manifestano in tutti i soggetti. La suscettibilità è individuale. Nella maggior parte dei pazienti che ricevono terapia con CAR-T la chemioterapia di linfodeplezione è molto ben tollerata.
2. Sindrome da lisi tumorale
L’azione delle cellule CAR-T sul tumore può dar luogo alla morte di una grande quantità di cellule cancerose in poco tempo, soprattutto se l’estensione della malattia pre-terapia è molto grande. La rottura delle cellule tumorali causa il rilascio massivo del loro contenuto nel sangue, e questo altera alcuni parametri plasmatici la cui stabilità è essenziale per la sopravvivenza in salute. Ad esempio, la concentrazione di alcuni elettroliti come il calcio, il potassio e il fosfato può essere profondamente modificata in caso di lisi tumorale massiva. L’acido urico nel sangue si può innalzare rapidamente e questo può dar luogo a disfunzione renale.
3. Sindrome da rilascio citochine
Nei giorni successivi all’infusione, di solito entro i primi 21 giorni, le cellule CAR-T si attivano e proliferano all’interno del torrente circolatorio e nelle sedi di malattia. In seguito alla iper-attivazione, i linfociti T CAR rilasciano citochine nel flusso sanguigno. Le citochine sono mediatrici dell’infiammazione, servono alle cellule del sistema immunitario per parlare tra loro e mandare segnali di ulteriore attivazione o inibizione. Le principali citochine coinvolte nello specifico sono interleuchina-1, interleuchina-6 (IL-1, IL-6).
Un rilascio massivo di citochine nel torrente circolatorio causa febbre con brividi, e può in alcuni casi determinare abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione) o infiammazione polmonare e conseguente riduzione degli scambi di ossigeno verso il sangue (desaturazione). La sindrome da rilascio di citochine (CRS) può esprimersi a diversi livelli di gravità. Si distinguono 5 gradi a seconda della presenza ed alla gravità, in associazione alla febbre, di ipotensione e desaturazione.
4. Neurotossicità
L’infiammazione che consegue all’iperattivazione delle cellule CAR-T può colpire in alcuni casi il sistema nervoso centrale. Il meccanismo ipotizzato coinvolge la barriera emato-encefalica, l’insieme di strutture che impediscono, di norma, a gran parte delle sostanze contenute nel sangue di passare nel sistema nervoso centrale. Se la permeabilità di tale barriera è aumentata, i mediatori (es. citochine) e le cellule del sistema immunitario possono passare con maggior facilità all’interno del sistema nervoso centrale, causando infiammazione dell’encefalo. Ne può conseguire (10-30% circa dei pazienti CAR-T) una encefalopatia che si manifesta di solito entro la prima settimana dall’infusione, e comunque nel primo mese.
5. Infezioni
Per effetto della chemioterapia che agisce su tutti i globuli bianchi riducendone la numerosità e dell’azione delle cellule CAR-T su tutti i linfociti B (anche quelli sani) che sono i precursori delle cellule che producono anticorpi, la funzione immunitaria dei pazienti CAR-T è profondamente compromessa nel periodo post-infusione. Le infezioni possono essere di tipo batterico (prevalentemente batteri provenienti dalla flora endogena), fungino (funghi comunque presenti nell’ambiente quali candida o aspergillo) o virale (riattivazione dei virus erpetici come citomegalovirus, Epstein-Barr o HHV6, o infezioni esterne soprattutto da virus respiratori o gastrointestinali).
